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1 Profesor Dr. José L. Aparicio Suárez.

  • Entre las causas principales de morbilidad y mortalidad está el tromboembolismo arterial o venoso. La trombosis arterial es la causa más común de infarto miocárdico agudo (IMA), ictus isquémico y gangrena de extremidades, mientras que la trombosis venosa profunda (TVP) puede conducir al embolismo pulmonar (EP), potencialmente fatal, y al síndrome post-flebítico.
  • La mayoría de los trombos arteriales se generan sobre la disrupción de placas de ateroma, siguiendo a la exposición de material trombogénico, mientras que el trombo venoso raramente se forma en sitios de injuria vascular obvia. Aunque la trombosis venosa se pueda desarrollar después de trauma quirúrgico a una vena o tras la inserción de un catéter venoso central, usualmente se produce a nivel de las cúspides valvulares de una vena profunda de la pantorrilla o en un seno muscular donde el estasis es el factor desencadenante, dado que con el enlentecimiento del flujo disminuye el suplemento de oxígeno y se activan las células endoteliales, con expresión de moléculas de adhesión sobre su superficie, atracción de leucocitos que portan factor tisular (FT) y micropartículas, desencadenándose la coagulación sanguínea. Además, se reduce el aclaramiento de factores activados, con exacerbación del proceso hemocoagulativo.
  • Los trombos arteriales y venosos incluyen plaquetas y fibrina en su composición; pero las proporciones difieren. Los arteriales son ricos en plaquetas (trombos "blancos"), mientras que en los venosos predominan la fibrina y los eritrocitos (trombos "rojos").
  • Las drogas  antitrombóticas se usan en la prevención y tratamiento de la trombosis, e incluyen:
  1. Drogas antiplaquetarias, que inhiben la función de las plaquetas.
  2. Anticoagulantes, que atenúan la coagulación de la sangre.
  3. Agentes fibrinolíticos, que inducen la degradación de la fibrina.

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Esencialidades de la anticoagulación.

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS: Se emplean para anular la función de las plaquetas y prevenir la trombosis arterial recurrente. Son inhibidores enzimáticos o de receptores.

Notorios antiplaquetarios (por su amplio uso) son ASA, dipiridamol y clopidogrel, aunque surgen otros (bloqueadores de las integrinas).

Tirofibán, abciximab y eptifibatida son bloqueadores de las integrinas (antagonistas de gp IIb/IIIa).

Inhibe el ácido acetilsalicílico (ASA) la ciclo-oxigenasa (CO) y con ello la producción de TxA2, con efecto irreversible sobre la agregación durante toda la vida media de las plaquetas.

Clopidogrel bloquea al ADP, mientras que  el dipiridamol interfiere con la respuesta plaquetaria ante agonistas al inhibir la fosfodiesterasa y aumentar el AMPc.

Otros antiagregantes interfieren la unión al receptor gp IIb/IIIa, y tienen a la trombocitopenia como posible complicación.

ANTICOAGULANTES ORALES: Compuestos cumarínicos (warfarina, principalmente) que bloquean a la enzima reductasa de vitamina K y afectan la gamma carboxilación de los factores vitamina K dependientes (II, VII, IX y X). Además, nuevos fármacos (dabigatrán, por ejemplo), con amplias perspectivas y alentadoras evidencias en la terapia antitrombótica.

Gran utilidad tienen los anticoagulantes orales en el tratamiento de las enfermedades tromboembólicas.

Una serie de factores influyen en la farmacocinética de los anticoagulantes (fluctuaciones de la ingestión dietética y absorción de vitamina K, fármacos concomitantes, estado funcional del hígado).

La warfarina es el anticoagulante más empleado y conocido. Se absorbe rápida y completamente, alcanzando una concentración plasmática  máxima en 90 minutos, para luego depurarse gradualmente en las células hepáticas.

A un rasgo heredado o una interacción farmacológica, que reduce la absorción o incrementa la depuración, se debe la resistencia al tratamiento con warfarina.

Con el INR (Razón normalizada, determinada mediante el conocimiento de la sensibilidad de la tromboplastina y la razón TP del paciente / TP testigo)  se debe monitorear el tratamiento con anticoagulantes orales.

INACTIVADORES DE TROMBINA Y FACTOR Xa (heparinas y otros como ximelagatrán, hirudina recombinante o lepirudina, bivalirudina, argatrobán y danaparoid): Se emplean con el propósito de lograr anticoagulación inmediata o prevenir procesos tromboembólicos.

Operan las heparinas uniéndose a la antitrombina III (Heparina no fraccionada, HNF) para potenciar la inactivación de la trombina y el factor Xa, o inhibiendo esencialmente al factor Xa (Heparina de bajo peso molecular, HBPM).

No es necesario el monitoreo analítico con TPTa en el tratamiento con HBPM; pero sí en el curso de la terapia con HNF, con el objetivo de ajustar el ritmo de administración y lograr el efecto deseado con menor riesgo de complicaciones. Las DROGAS FIBRINOLÍTICAS también se emplean como parte de la estrategia antitrombótica.

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Anticoagulantes.

Anticoagulantes: parenterales u orales.

No fraccionada la heparina (HNF): Es un polisacárido complejo muy sulfatado que se encuentra en forma natural en los gránulos secretores de las glándulas cebadas.

Tratamiento con heparina de bajo peso molecular (HBPM): Moléculas de heparina con menos de 18 sacáridos (PM promedio 5 000 daltones), preparadas química o enzimáticamente a partir de la sustancia natural. Acción predominante sobre el factor Xa.

Indicado como trombo-profilaxis el fondaparinux (pentasacárido sintético). Se une a la AT III e inhibe de manera específica al factor Xa. Puede sustituir a HNF y HBPM para la prevención y el tratamiento de la enfermedad tromboembólica. Uso profiláctico: 2.5 mg, vía SC, una vez/día. Tratamiento inicial de EP: 5-10 mg (según el peso corporal), vía SC, una vez/día.

Contrastan con HNF y HBPM (inhibidores indirectos) los inhibidores directos de la trombina (argatrobán, desirudina, lepirudina, bivalirudina).

Ocurre unión directa a la trombina y bloqueo de su interacción con el sustrato siguiendo al uso de los inhibidores directos de la trombina.

Argatrobán: Derivado de la arginina, inhibidor reversible de la trombina soluble y la unida a fibrina. Se administra en infusión continua por vía IV (2.0 µg/Kg/minuto).

Generados a partir de la hirudina son la desirudina y la lepirudina. Son formas recombinantes que inhiben directamente a la trombina.

Una forma recombinante de hirudina es la desirudina.

Lepirudina: Derivado recombinante de la hirudina. Inhibidor directo muy específico de la trombina, a la que se una sin AT III como cofactor. Se emplea en el tratamiento de la TIH y en la prevención de TVP en pos-operados (15 mg, vía SC, cada 12 horas).

Análogo sintético de hirudina, con 20 aminoácidos, es la bivalirudina.

Neutralizan el metabolismo de la vitamina K los derivados cumarínicos como la warfarina sódica (4-OH cumarina). La warfarina es una mezcla racémica de los isómeros activos R y S. Durante más de cinco décadas se han usado los compuestos cumarínicos en el tratamiento de las enfermedades tromboembólicas.

Trombina y factor Xa son dianas de los nuevos anticoagulantes orales.

El dabigatrán etexilato es un nuevo anticoagulante oral que actúa sobre el sitio activo de la trombina (su diana) y bloquea sus actividades procoagulantes.

Se usan como inhibidores orales del factor Xa el rivaroxabán y el apixabán

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Anticoagulantes diferentes a Heparina y agentes fibrinolíticos. Consideraciones teóricas y  prácticas.

Fondaparinux.

  • A semejanza de enoxaparina, no requiere vigilancia por el laboratorio.
  • El riesgo de hemorragia es mayor en individuos con menos de 50 Kg, disfunción renal o ancianos.
  • Diferencias del fondaparinux con HBPM.

           a).- Menor peso molecular (1728 vs 4500-5000 la HBPM).

           b).- No catálisis en la inhibición de trombina (sí ocurre con la HBPM).

           c).- Mayor biodisponibilidad (100 % vs 90 %). Es completa.

           d).- Vida media en plasma más larga (17 vs 4 horas).

           e).- No induce liberación de inhibidor de la vía del FT (sí la HBPM).

           f).- No neutralizado por sulfato de protamina (parcialmente la HBPM).

  • Ambos (fondaparinux y HBPM) coinciden en la catálisis al inhibir al factor Xa y en la excreción renal.
  • Aclaramiento dosis dependiente; no se une a células endoteliales o proteínas plasmáticas. Respuesta anticoagulante predecible.
  • Contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/minuto.
  • Dosis: 5-10 mg, vía SC, una vez al día, de acuerdo al peso corporal, es tan eficiente como la HNF para el tratamiento del embolismo pulmonar establecido (7.5 mg). Si el peso ≤ 50 Kg: 5 mg; si el peso es ≥ 100 Kg: 10 mg.
  • En pacientes con síndrome coronario agudo se puede usar a 2.5 mg, vía SC, una vez/día, con disminución del riesgo de sangrado con respecto a enoxaparina.
  • El riesgo de hemorragia es mayor en pacientes que pesan menos de 50 Kg, con disfunción renal o ancianos.
  • En pacientes con síndrome coronario agudo y con requerimiento de intervencionismo coronario percutáneo existe el riesgo de trombosis del catéter a menos que se adjunte heparina.
  • A pesar de inducir la producción de anticuerpos, no causa  trombocitopenia inducida por heparina (TIH) ni reactividad cruzada con anticuerpos vs TIH.

Danaparoid.

  • Es una mezcla de glucosaminoglucanos (sulfato de heparán, dermatán y condroitina) con actividad selectiva contra el factor Xa y poca afinidad por AT III.
  • Se depura, como la HBPM, a través del riñón, por lo que los pacientes con insuficiencia renal necesitan vigilancia con el ensayo para anti-factor Xa en función del ajuste de dosis.
  • La principal indicación ha sido  la TIH conocida o sospechada; pero como el danaparoid tiene reactividad cruzada ya no es tratamiento ideal para estos pacientes.
  • Es tan eficaz como la HNF o HBPM para la profilaxis de la TVP luego de intervenciones ortopédicas. Dosis: 750 U 2-3 veces/día, vía SC.
  • En el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa, una dosis de 1250 U cada 12 horas, vía SC, es equivalente a la dosis completa de heparina para la prevención de recurrencias, mientras que a razón de 2000 U cada 12 horas parece ser más eficaz que la heparina.
  • Puede suministrarse en solución a enfermos sometidos a hemodiálisis o intervenciones quirúrgicas de derivación, o por bolo IV para la cateterización cardiaca y la angioplastia.
  • Riesgo: hemorragia, quizás algo menor que con HNF y HBPM.
  • Se puede administrar a dosis fija sin monitoreo, aunque la actividad plasmática anti-Xa puede determinarse en pacientes con peso notoriamente inferior o superior al normal y en aquellos con insuficiencia renal, para ajustar la dosis.
  • Tienen poca o ninguna utilidad, en lo referente a la reversión de la anticoagulación, el sulfato de protamina, la desmopresina (DDAVP), el ácido épsilon aminocaproico, el PFC o las transfusiones de plaquetas.

Inhibidores directos de la trombina usados por vía parenteral.

  • No requieren cofactor plasmático.
  • Se unen directamente a la trombina y bloquean sus interacciones.
  • Las presentaciones aprobadas incluyen: derivados de hirudina (lepirudina, desirudina), argatrobán y bivalirudina.
  • La lepirudina, un derivado de la hirudina obtenido de levaduras por vía recombinante, es un inhibidor directo muy específico de la trombina, a la que se une sin AT III como cofactor. Tiene un PM de 7000, es bivalente (interacciona con el sitio activo de trombina y con "exosite 1"), tiene aclaramiento renal (puede, por tanto, acumularse si existe insuficiencia renal), no se metaboliza en el hígado y tiene una vida media plasmática de 60-90 minutos. Puede usarse en el tratamiento de la TIH (aprobación por la FDA), en infusión continua. Evita el problema de la reactividad cruzada.  Se administra por vía IV en bolos de 0.4 mg/Kg durante 15-20 segundos, seguido de su administración continua en solución a razón de 0.15 mg/Kg/hora. También es al menos tan buena como la HBPM o mejor para la prevención de la TVP en pacientes postoperados cuando se administra a dosis de 15 mg vía SC cada 12 horas. Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra la droga; pero raramente estos causan problemas (pudieran retardar el aclaramiento y prolongar la actividad anticoagulante, produciendo "sangrado", fundamentalmente a nivel de sitios de punción y, ocasionalmente, con requerimientos transfusionales). Se monitorea con el TPTa y se ajustan las dosis para mantener un TPTa a 1.5-2.5 veces el control. En los pacientes con insuficiencia renal se debe reducir la dosis de 30-50 %. Si se inicia anticoagulación oral debe reducirse la dosis para mantener un TPTa a 1.5 veces respecto del testigo. No tiene antídoto.
  • La desirudina (vía SC, 2 veces/día) puede usarse como trombo-profilaxis después de cirugía electiva para colocar prótesis de cadera. No requiere monitoreo.
  • El argatrobán tiene un PM de 527, interacciona con el sitio activo de trombina (es univalente), no tiene aclaramiento renal (más seguro que lepirudina en pacientes con TIH e insuficiencia renal), se metaboliza (fragmenta) en el hígado (usar con precaución en insuficiencia hepática) y tiene una vida media plasmática de 30-45 minutos. A diferencia de la lepirudina, inhibe sólo el sitio catalítico de la trombina y carece de actividad por el sitio de unión de fibrinógeno, por lo que posee una eficacia algo menor. Se administra mediante infusión IV continua (2.0 µg/Kg/minuto). Se monitorea con el TPTa y se realizan ajustes para mantener el TPTa a 1.5-3 veces sobre el nivel basal; pero sin exceder de 100 segundos. También prolonga el INR, un hallazgo que complica la transición de argatrobán a warfarina, lo que puede resolverse monitoreando los niveles de factor Xa en lugar del INR y, alternativamente, la infusión puede detenerse 2-3 horas antes de determinar el INR.
  • La bivalirudina, péptido sintético producido a partir de la hirudina, produce una inhibición de la trombina mucho más transitoria; tiene un PM de 1980, es bivalente (el extremo N terminal interacciona con el sitio activo de trombina y el C terminal  con "exosite 1"), tiene solo parcialmente aclaramiento renal, no se metaboliza en el hígado y tiene una vida media plasmática de solo 25 minutos (la más corta de todos los inhibidores parenterales de la trombina). Se fragmenta fundamentalmente en el plasma (peptidasas), lo que la hace más segura para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal o hepática. Se puede usar, como tratamiento alternativo a la heparina, en el contexto del intervencionismo coronario percutáneo, incluyendo aquellos pacientes con TIH. Se monitorea con el tiempo de coagulación activado si se indican dosis altas y con el TPTa si son bajas las dosis.

Warfarina sódica.

  • Se absorbe rápida y completamente en el tubo digestivo.
  • Se alcanza una concentración plasmática máxima a los 90 minutos.
  • Semivida plasmática: 36-42 horas.
  • Depuración: hepática (los dos tipos de isómeros).
  • A nivel de las células hepáticas bloquea a la enzima reductasa de vitamina KH2 celular, disminuyendo el cofactor indispensable para la requerida carboxilación gamma de los factores vitamina K dependientes (II, VII, IX, X) y las proteínas C y S.
  • Excreción a través de orina (isómero R) y bilis (isómero S).
  • Factores que influyen en su eficacia: dieta; absorción de vitamina K (liposoluble); estado funcional del hígado (congestión, cirrosis, etc.); fármacos (pueden modificar absorción, aclaramiento o metabolismo); diversos estados patológicos.
  • Monitoreo del tratamiento: INR = (TP paciente/TP control) ISI.
  • "Resistencia" al tratamiento con warfarina puede ser por: rasgo heredado; interacción medicamentosa que reduce la absorción (colestiramina, por ejemplo); aumento de la depuración (alcohol, barbitúricos, rifampicina, glutetimida, griseofulvina, carbamazepina).
  • Aplicaciones clínicas: tratamiento y prevención de trombosis venosa profunda (TVP) y trombosis arterial; tromboembolismo pulmonar; embolias sistémicas en paciente con válvula cardiaca protésica o fibrilación auricular. Se ha instituido el tratamiento a bajas dosis para prevenir la trombosis venosa y la embolia pulmonar después de intervenciones ortopédicas y ginecológicas mayores, así como en enfermos con cáncer que tienen instalados catéteres permanentes (1 mg/día).
  • Se requieren 3-4 días para lograr la anticoagulación con warfarina, período que refleja la vida media relativamente prolongada de los factores (por ejemplo, el X 24 horas y el II 72 horas) en la circulación. Por tanto, en un paciente que necesite anticoagulación inmediata (trombosis documentada o alto riesgo) se debe utilizar heparina de inicio.
  • La warfarina se puede iniciar (incluso casi simultáneamente con la heparina) a una dosis de 5-10 mg/día durante los dos primeros días y después se reduce a 5 mg/día como mantenimiento. Los ajustes posológicos se hacen, hasta lograr la dosis de mantenimiento adecuada (1-15 mg/día), mediante el INR.
  • En el paciente sin urgencia, lo mejor es iniciar la anticoagulación oral con dosis diaria de 5 mg/día, para lograr una reducción discreta y equilibrada de las concentraciones de factores II, VII, X y proteína C, lo que evita el riesgo de un mayor potencial trombogénico en las primeras 48 horas por el rápido agotamiento de la proteína C.
  • El inicio de warfarina sin anticoagulación con heparina tiene el riesgo de trombosis, necrosis cutáneas o ambas, en pacientes con deficiencia congénita de proteínas C/S.
  • Rango de INR: de 2.0-3.0 para casi todas las circunstancias; de "3.0-4.5" para prevención de nuevo IMA; de "3.0-4.0" para pacientes con prótesis valvulares mecánicas; de 1.5-2.5 para prevención.
  • La reversión rápida de la anticoagulación con warfarina se logra con fitonadiona o vitamina K1 oral (2.5-5 mg/día), la suspensión de la warfarina y, de ser necesario ante una urgencia (intervención quirúrgica), plasma fresco congelado (10-20 ml/Kg) para reponer directamente los factores a ≥ 30 % de lo normal. Los individuos con hepatopatía o que han consumido una sobredosis de warfarina pueden oponer resistencia a la terapia.
  • Si se produce una hemorragia de significación se debe administrar vitamina K en infusión IV lenta (10 mg), y una cantidad adicional si el INR se mantiene elevado.
  • Ante hemorragia potencialmente letal, usar factor VIIa recombinante o concentrado de complejo protrombínico.
  • Episodios indeseables:
  1. Hemorragia anormal (epistaxis; hematuria; sangrado retroperitoneal, gastrointestinal o intracraneal).
  2. Daño al feto; por tanto, está contraindicada en el embarazo, fundamentalmente durante el primer trimestre.
  3. Necrosis cutánea luego de 2-5 días de su inicio.

Warfarina. Efectos adversos.

Warfarina tiene como principal efecto adverso la hemorragia, a nivel de cualquier tejido u órgano. Son frecuentes las gingivorragias, las epistaxis y las equimosis.

Aumentan el riesgo de sangrado: edad avanzada, trastorno médico previo (especialmente insuficiencia cardiaca congestiva), cáncer, diátesis hemorrágica, uso concomitante de heparina o ASA, y la intensidad del esquema utilizado.

Riesgo del feto, dado que atraviesa la barrera placentaria. Puede producir anomalías cutáneas, óseas y del sistema nervioso central. Además, puede generarse hemorragia al nacimiento.

Fiebre, cefalea, mareos 8reacciones ocasionales).

Alopecia, dermatitis, urticaria, prurito, rash cutáneo (reacciones ocasionales).

Reducción del conteo de leucocitos (ocasionalmente); agranulocitosis (raramente).

Inusual es la necrosis bulosa hemorrágica (sangrado en piel y tejido celular subcutáneo, que origina necrosis, vasculitis y trombosis, fundamentalmente a nivel de muslos, nalgas y mamas); daño renal con edema y proteinuria; hepatotoxicidad; hemorragia suprarrenal con insuficiencia adrenal aguda; color azul o púrpura y dolor en los dedos de los pies.

Náuseas, vómitos, cólicos abdominales, diarreas (reacciones ocasionales).

Aparecen reportes de priapismo; color amarillo de ojos o piel; úlceras o manchas blancas en la boca y la garganta.

Observación: La warfarina está contraindicada ante hipersensibilidad al fármaco, embarazo, úlcera péptica, HTA severa, endocarditis bacteriana.

Ximelagatrán.

  • Nuevo fármaco de absorción oral que se fragmenta con rapidez para formar melagatrán, un potente inhibidor de trombina. Se constata la concentración máxima del melagatrán 2 horas después de la administración de su precursor y tiene una vida media de 4-5 horas.
  • La respuesta es dosis predecible, como ocurre con la HBPM, y no se requiere monitoreo.
  • Es bueno o incluso mejor que la warfarina para la prevención de AVE en pacientes con fibrilación auricular y en el tratamiento a largo plazo de la TVP.
  • Parece mejor que la HBPM o la warfarina para la prevención de las complicaciones tromboembólicas en las semanas o meses que siguen a la intervención quirúrgica.
  • Dosis: 24-36 mg, vía oral, 2 veces/día.
  • Riesgos: hemorragia; elevación de las enzimas hepáticas (siguiendo al consumo a largo plazo).

Dabigagatrán etexilato.

  • Fármaco que se une al sitio activo de la trombina y bloquea sus actividades procoagulantes. Inhibe tanto a la trombina unida a la fibrina como a la libre. Es un inhibidor directo y reversible de la trombina.
  • Es una pro-droga con una biodisponibilidad oral de 6-7 %. Una vez absorbida es rápidamente biotransformada por esterasas a dabigatrán, con pico máximo 1-2 horas después de la administración oral.
  • Tiene una vida media de 14-17 horas.
  • Aproximadamente el 80 % se excreta sin cambios por los riñones.
  • Inhibidores potentes de la gp P, como ketoconazol, están contraindicados.
  • Dosis: Para trombo-profilaxis, después de cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, 220 mg/día (110 mg cada 12 horas) o 150 mg/día (75 mg cada 12 horas); la mitad el día de la cirugía. En pacientes con fibrilación auricular: 150 mg o 110 mg 2 veces al día (cada 12 horas).
  • A la dosis de 110 mg cada 12 horas tiene una eficacia similar a la de la warfarina (criterio de no inferioridad); pero con una tasa significativamente menor de hemorragia (criterio de superioridad), mientras que a la dosis de 150 mg cada 12 horas ha resultado superior a la warfarina en los criterios de eficacia, con similar tasa de hemorragia.
  • Si el aclaramiento de creatinina es 15-30 ml/minuto: 75 mg cada 12 horas, en Estados Unidos.
  • Si el aclaramiento de creatinina es mayor a 30 ml/minuto: 150 mg cada 12 horas, en Estados Unidos.
  • 110 mg 2 veces/día no está aprobado en Estados Unidos.
  • 150 mg cada 12 horas, para tratamiento de tromboembolia venosa, iniciado después de 5-7 días con HNF o HBPM, en Estados Unidos.

Dabigatrán. Efectos adversos.

Dispepsia, que disminuye al consumir el fármaco con alimentos.

Aumenta ligeramente el riesgo, comparado con warfarina, de IMA (2 infartos adicionales x 1000 pacientes tratados); sin embargo, la mortalidad parece ser más baja con dabigatrán.

Bloqueo de las actividades procoagulantes de la trombina puede generar sangrado inducido por dabigatrán.

Observaciones: No existe antídoto para el dabigatrán. El concentrado de complejo protrombínico no revierte sus efectos anticoagulantes; no reduce el TPTa ni el TT, aunque en modelos animales atenúa el sangramiento. Si peligra la vida, resulta razonable el uso de concentrado de complejo protrombínico inactivado o activado o factor VIIa.

Rivaroxabán.

  • Inhibidor oral del factor Xa, que se une al sitio activo del factor Xa cuando la enzima es incorporada en el complejo de la protrombinasa.
  • Biodisponibilidad oral de 80 %, con pico plasmático 2-3 horas después de administrar la droga.
  • La vida media es 7-11 horas, y 1/3 se aclara sin cambios por los riñones; el resto se metaboliza en el hígado (50 % se aclara por los riñones como metabolitos inactivos y 50 % se excreta en las heces).
  • Los perfiles farmacocinético y farmacodinámico son dosis dependiente y no están influenciados por la edad, el género o el peso corporal.
  • Los inhibidores potentes de gp P y CYP3A4, como el ketoconazol, están contraindicados porque aumentan la exposición a la droga.
  • Dosis: Para trombo-profilaxis, después de cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, 10 mg una vez/día, vía oral, por 2-4 semanas, respectivamente. Para prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular: 20 mg una vez/día, vía oral, como alternativa a la warfarina. En el tratamiento del tromboembolismo venoso, de inicio 15 mg 2 veces/día, vía oral, por 3 semanas, y luego 20 mg una vez/día, vía oral. Cuando se usa una terapia antiplaquetaria adjunta, en pacientes estabilizados con síndrome coronario agudo, 2.5 mg  2 veces/día, vía oral.
  • Efecto adverso: sangramiento.
  • Es bien tolerado y no se asocia con dispepsia o toxicidad hepática.
  • No hay antídoto específico. Aunque el concentrado de complejo protrombínico revierte los efectos anticoagulantes, es incierta la utilidad para tratar el sangramiento.
  • Si peligra la vida, resulta razonable el uso de concentrado de complejo protrombínico inactivado o activado o factor VIIa.

Apixabán.

  • Inhibidor oral del factor Xa, que se une al sitio activo del factor Xa libre o el incorporado al complejo de la protrombinasa.
  • 50 % de biodisponibilidad oral, con pico plasmático 3-4 horas después de administrar la droga. Vida media 8-14 horas. Metabolismo hepático, mediante vías dependiente e independiente de CYP3A4/5.
  • Aproximadamente el 25 % es aclarado sin cambios por los riñones y el remanente es excretado en heces.
  • Inhibidores potentes de gp P y CYP3A4, como el ketoconazol, están contraindicados porque aumentan la exposición a la droga.
  • Dosis: 2.5 mg 2 veces/día, vía oral, para trombo-profilaxis después de cirugía de reemplazo de cadera o rodilla; 5 mg 2 veces/día, vía oral, para prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular (2.5 mg si daño renal).
  • Efecto adverso: sangramiento.

Nuevos anticoagulantes orales. Inhibidores del factor Xa que están en  investigación.

  • Endoxabán.
  • Betrixabán.

Drogas fibrinolíticas.

La estreptoquinasa recombinante se une al plasminógeno y lo activa para formar plasmina libre. Cuando se administra a dosis de 250 000-1.5 millones de unidades IV, el complejo activo estreptoquinasa-plasminógeno no se inhibe por la α2 antiplasmina y hay destrucción de fibrina y fibrinógeno, lo que continúa durante la administración del fármaco o durante casi 80 minutos después de un bolo.

Indicada a través de catéter, la urocinasa puede ser útil en pacientes con trombosis arterial periférica. Es una proteasa de serina que también carece de especificidad por la fibrina.

Tenecteplase, derivado recombinante de AP-t, por ingeniería genética. Vida media más larga (por la glicosilación) y resistente a la inactivación por PAI-1 (por la sustitución por tetra-alanina). Más específico de fibrina que AP-t. Dosis en fibrinólisis coronaria: 1 bolo IV.

Incita el proceso fibrinolítico el reteplase, derivado recombinante de AP-t en E. coli. Es una variante de cadena única, no glicosilada. Se administran 2 bolos IV, separados por 30 minutos. Efectiva como la estreptoquinasa en IMA; pero no supera a AP-t.

Con los derivados de la plasmina, a través de catéter, se desarrollan investigaciones.

Alteplase o activasa (AP-t recombinante). Es una proteasa de serina selectiva para el plasminógeno unido al coágulo de fibrina, lo que la hace más específica del coágulo. En trombosis coronaria, se inyecta una dosis de carga seguida por una infusión continua durante 3-4 horas, hasta un total de 100-150 mg.

Se investiga la desmoteplase, una nueva forma recombinante del activador del plasminógeno, más específica de fibrina que el AP-t. Es aislada de la saliva del murciélago "vampiro".

Observaciones.

  • Los agentes fibrinolíticos se administran sistémicamente en IMA, EP masivo e ictus isquémico agudo, mientras que por catéter, directamente en el trombo, se usan en trombosis venosa proximal de venas de la pierna o trombosis arterial periférica.
  • Con el APT-t recombinante se alcanzan concentraciones plasmáticas que son varios miles de veces mayores que las fisiológicas, lo que impide la inactivación por PAI-1. Es usual la fragmentación parcial del fibrinógeno circulante y la lisis del coágulo.
  • APT-t recombinante en las 3 primeras horas tras infarto cerebral: 0.9 mg/Kg, 10 % en bolo y el resto en una perfusión de 1 hora.
  • El tenecteplase tiene menos afinidad por (DD) E; por tanto, no estimula sistémicamente la actividad del plasminógeno como AP-t, produciendo menos fibrinógenolisis que AP-t.
  • La reperfusión coronaria se puede realizar mediante fibrinólisis sistémica o revascularización percutánea. Se acepta que la angioplastia es superior a la fibrinólisis.
  • Contraindicaciones de los fibrinolíticos: cirugía previa; procedimiento cruento con punción arterial; tratamiento con antitrombóticos; HTA no controlada; hiperglucemia; presencia de sangrado intracraneal o antecedente de AVE (isquémico o hemorrágico); hemorragia gastrointestinal reciente; diátesis hemorrágica.

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1 Doctor en Medicina desde 1989. Especialista de I y II grados en Hematología. Máster en Educación Superior en Ciencias de la Salud. Profesor Auxiliar de Hematología. Rector, durante el período 2004-2011, de la Universidad de Ciencias Médicas de Villa Clara, Cuba. Miembro de las Sociedades Internacional y Cubana de Hematología.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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